איך מדדי MSI ועומס מוטציות יכולים לסייע בבחירת אימונותרפיה בחולי סרטן?

"the tumour mutational load, assessed through targeted genomic profiling of a 315-gene panel (Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA), were independent predictors of response to atezolizumab"

לפיכך בנוסף לזיהוי שינויים אונקוגניים ברקמת הגידול, FoundationOne, מסייעת לזהות קבוצת חולים שעשויה להרוויח תועלת גדולה יותר מהטיפולים האימונותרפים החדשים.

1. Rosenberg JE, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016 Mar 4.
2. Rizvi et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015. 3;348(6230):124-8.
3. Snyder et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2189-99
4. LE, DT et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 2015; 372:2509-2520
5. Bouffet E, et al. Immune Checkpoint Inhibition for Hypermutant Glioblastoma Multiforme Resulting From Germline Biallelic Mismatch Repair Deficiency. J Clin J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.

הרחבה

מסלול ה- Programmed Death1  הוא מסלול מדכא תגובה אימונית. המסלול פעיל ביתר בסוגי גידולים שונים וחסימה שלו באמצעות נוגדנים המכוונים כנגד PD-1 או אחד הליגנדים שלו (PD-L1 ו PD-L2 ) הדגים יעילות גבוהה לטיפול במלנומה, סרטן ריאה, סרטן שלפוחית השתן ולימפומה מסוג הודג'קין¹. עם זאת לא בכל הגידולים נצפית תגובה במטופלים במנגנון זה. 

הבדלים אלו מעידים על הצורך להבין מהם הגורמים שמשפיעים על התגובה לטיפול עם חוסם PD-1/PD-L1. אחד הגורמים הידועים, אם כי לא היחיד, הוא ביטוי ביתר של החלבון PD-1 או של אחד הליגנדים שלו². 

לפי העדויות המצטברות^3-7, נראה כי רמה גבוהה של אי יציבות גנומית בתאי גידול גורמת לשפעול המערכת האימונית ונסיון מנגד של תאי הגידול לדכא תגובה זו באמצעות הגברה של פעילות מסלול ה-PD-1. על כן אי יציבות גנומית, הניתנת לאבחון באמצעות MSI ו/או ,TMB מהווה גורם נוסף היכול לסייע בזיהוי תת-אוכלוסייה שעשויה להרוויח תועלת גדולה יותר מטיפולים אלו^3-7.

לאחרונה, שודרגה בדיקת  FoundationOne וכוללת עתה מידע על שני המדדים של MSI וTMB  וזאת ללא תוספת עלות למטופל, כך שכעת בנוסף לזיהוי השינויים הגנומיים, מספקת בדיקת FoundationOne  שני מדדים נוספים שביכולתם לסייע לרופא המטפל בקבלת החלטה קלינית.

מספר עבודות שהוצגו ASCO 2016 תומכות בזיהוי עומס מוטציות ו-MSI באמצעות FoundationOne, לניבוי תגובה לאימונותרפיה בסוגי גידולים שונים:

שלפוחית השתן

חוקרים ממרכז הסרטן של ממוריאל סלואן קייטריינג הציגו עבודה רטרוספקטיבית אודות הקשר בין ביומרקרים שונים לתגובה לאימונותרפיה בחולי סרטן שלפוחית השתן מתקדם גרורתי. מסקנת החוקרים הינה שביטוי גבוה של PD-L1, עומס מוטציות גבוה שנמדד באמצעות FoundationOne וסיווג המחלה מנבאים בנפרד תגובה ובאופן בלתי תלוי תגובה לאימונותרפיה.

קישור לאבסטרקט

מלנומה

• בקבוצה של 65 חולי מלנומה נצפה זמן השרדות חציוני  גבוה משמעותית בחולים עם עומס מוטציות גבוה אשר טופלו עם אימונותרפיה בהשוואה לחולים עם עומס מוטציות נמוך או בינוני (זמן השרדות חציוני טרם הושג בחולים עם עומס מוטציות גבוה וזמן ההשרדות החציוני בחולים עם עומס מוטציות נמוך או בינוני היה  300 ו-375 ימים בהתאמה). זמן השרדות חציוני ללא התקדמות מחלה ושיעור תגובה נמצאו גם כן גבוהים יותר בחולים עם עומס מוטציות גבוה אשר טופלו עם אימונותרפיה. 
• באנליזה נפרדת נמצא קורלציה גבוהה בין מדד עומס מוטציות באמצעות FoundationOne למדד עומס המוטציות באמצעות ריצוף כלל אקסום של 300 חולי מלנומה הלקוח מה-(TCGA (The Cancer Genome Atlas.  כמו כן לא נמצא קשר בין עומס המוטציות לפרוגנוזה של המחלה שכן לא נראה הבדל בין  השרדות חולים עם עומס מוטציות נמוך ,בינוני או גבוה שלא טופלו עם אימונותרפיה. 
• מסקנת החוקרים הינה שבשלב זה ניתן להשתמש בעומס מוטציות כגורם מנבא לתגובה לאימונותרפיה בחולי מלנומה, אם כי לא כגורם המגביל את הטיפול. יש לשקול מתן טיפול אימונותרפי בשילוב טיפולים נוספים גם עבור אותם חולים עם עומס מוטציות נמוך, להם יש סיכוי נמוך יותר להגיב. 

קישור לאבסטרקט

מעי

באמצעות מדד של עומס מוטציות ניתן היה לזהות תת אוכלוסיה של חולי סרטן מעי העשויים להרוויח מאימונותרפיה והיו מתפספסים לו היה נבדק אך ורק MSI. השוואה בין מדד עומס המוטציות ל- MSI  ב2000 חולים, הראתה כי כ80 חולים (4%) הדגימו MSI גבוה ועומס מוטציות גבוה, כאשר 400 חולים נוספים (20%) נצפו עם עומס מוטציות גבוה ו- MSI  יציב. נמצא כי חולים עם עומס מוטציות גבוה חולקים חתימה גנטית דומה ללא קשר לסטטוס ה- MSI ועל כן הם עשויים להרוויח מאימונותרפיה באופן דומה.

קישור לאבסטרקט

ריאה

אנליזה ב- 5,895 חולי סרטן ריאה מצאה שאחוז קטן מהחולים הינם בעלי MSI  גבוה (פחות מ0.5%). עם זאת נמצא כי כרבע מהחולים הינם בעלי עומס מוטציות גבוה (מעל 12 מוטציות למיליון בסיסים). זאת בדומה לעבודות נוספות אשר הראו כי סרטן ריאה הינו סוג סרטן עם שכיחות גבוהה של חולים עם עומס מוטציות. מדד זה עשוי להוות ביומרקר רגיש יותר לתגובה לאימונותרפיה.

קישור לאבסטרקט

References

1. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol 2010; 28: 3167-75.
2. Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti- PD-1 therapy. Clin Cancer Res 2014; 20:5064-74.
3. Rosenberg JE, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016 Mar
4. Rizvi et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015. 3;348(6230):124-8.
5. Bouffet E, et al. Immune Checkpoint Inhibition for Hypermutant Glioblastoma Multiforme Resulting From Germline Biallelic Mismatch Repair Deficiency. J Clin J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.
6. Snyder et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2189-99.
7. LE, DT et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 2015; 372:2509-2520
8. Eshleman JR et al. Increased mutation rate at the hprt locus accompanies microsatellite instability in colon cancer. Oncogene 1995; 10: 33-7.
9. Frampton. G et al. Assessment of tumor mutation burden from >60,000 clinical cancer patients using comprehensive genomic profiling . Presented at ASCO  (American Society of Clinical Oncology) meeting 2016 June 6; Chicago, USA.