יתרונות הטיפול באטזוליזומאב כטיפול קו שני בחולי NSCLC גרורתי
ד״ר יוליה דודניק, מומחית רפואה פנימית ואונקולוגיה, המרכז הרפואי סורוקה
סרטן ריאה הוא אחת מסיבות המוות המובילות בעולם, ולמרות התקדמויות בטיפול, הפרוגנוזה לחולים אלה נותרה לא טובה. פיתוח נוגדנים המכוונים לחלבוני בקרה PD-L1 ו-PD-1 מהווים התקדמות חשובה ומשמעותית בטיפול בסרטן ריאה גרורתי מסוג תאים-לא-קטנים1 (NSCLC).
PD-L1 הוא חלבון המבוטא בתאים סרטניים ובתאי מערכת החיסון. Atezolizumab (אטזוליזומאב:טיסנטריק) הוא נוגדן מונוקלונלי המכוון באופן סלקטיבי ל-PD-L1, אשר תפקידו לשקם פעילות אנטי-סרטנית על ידי מניעת דיכוי מערכת החיסון הנגרמת על ידי אינטראקציה בין הקולטנים B7-1 ו-PD-1. בשונה מ-anti-PD-1, אטזוליזומאב מבצע חסימה כפולה המאפשרת להעצים את התגובה החיסונית. הן בסביבת הגידול והן בבלוטות הלימפה. בנוסף, אטזוליזומאב כמעכב PD-LI בשונה ממעכבי PD-1 מאפשר את הקשר בין PD-1 ל-PD-L2, וכך נשמר גם ההואמוסטזיס החיסוני, דבר שעשוי להוביל לשיעור נמוך יותר של תופעות לוואי אוטואימוניות.
אטזוליזומאב נרשם בישראל כטיפול קו-שני בחולים עם סרטן מסוג NSCLC גרורתי שהתקדמו על טיפול כימותרפי מבוסס פלטינום, אשר לא קיבלו טיפול אימנותרפי למחלתם המתקדמת. כמו כן, הוא רשום עבור חולים בעלי מוטציות ב- EGFR/ALK לאחר מיצוי הטיפולים הביולוגיים. האישור בארץ ועל ידי רשויות ה-FDA וה-EMA התבסס על מחקר ה-OAK.
OAK, מחקר פאזה III רנדומלי, הגדול ביותר שנעשה בסרטן ריאה מתקדם, בחן את יעילות אטזוליזומאב לעומת כימותרפיה מסוג דוסטקסל כטיפול קו-שני או שלישי ב-1225 מטופלים עם סרטן מסוג NSCLC גרורתי, אשר התקדמו על טיפול כימותרפי מבוסס פלטינום. בסטרטיפיקציה לפי PD-L1, 17% מהחולים היו עם סטטוס ביטוי PD-L1 גבוה (מעל 50%), 42% היו עם סטטוס ביטוי PD-L1 שלילי (<1%). 1
ממצאי המחקר הראו כי משך ההישרדות החציוני עם אטזוליזומאב עמד על 13.8 חודשים לעומת 9.6 חודשים עם דוסטקסל (p=0.0003), הבדל המצביע על שיפור של 4.2 חודשים (HR 0.73). השיפור במשך ההישרדות הודגם ללא תלות בסטטוס ביטוי PD-L1 וללא תלות בהיסטולוגיה. משך התגובה לטיפול החציוני של אוכלוסיית ה-ITT היה ארוך באופן מיוחד בקבוצת החולים שטופלה באטזוליזומאב ועמד על 16.3 חודשים, בהשוואה ל-6.2 חודשים בקבוצת החולים שטופלו בדוסטקסל. 1
בנוסף, בקבוצת החולים שטופלה באטזוליזומאב נצפה שעור נמוך יותר של תופעות לוואי לעומת קבוצת החולים שטופלה בדוסטקסל, כולל תופעות לוואי אוטואימוניות (כדוגמת פנאומוניטיס). תופעות הלוואי היו מוכרות וברות טיפול.
חשיבות הערכה קלינית למרות התקדמות רדיולוגית
מכיוון שאימונותרפיה פועלת על מערכת החיסון ולא על תאי הגידול, עשויה להתקבל גם תגובה מאוחרת לטיפול זה. 2 לפיכך, כאשר בדיקות ההדמיה מעידות על ההתקדמות, אך המצב התפקודי של החולה טוב ללא הופעת סימפטומים חדשים, קיימת חשיבות להערכת טיפול על בסיס קליני ולא רק רדיולוגי ויש מקום לשקול המשך טיפול באימונותרפיה.
בתת-אנליזה של מחקר OAK, שהתפרסמה ב-2018, החוקרים המשיכו לעקוב אחר התגובה הקלינית של 168 מטופלים שקיבלו אטזוליזומאב לאחר התקדמות רדיולוגית TBP (treatment beyond progression), אך עדיין הפיקו תועלת קלינית.2
תוצאות האנליזה הדגימו כי למרות התקדמות רדיולוגית, נצפתה הארכת הישרדות משמעותית בקרב המטופלים שהמשיכו טיפול באטזוליזומאב TBP - 12.7 חודשים מעבר לנקודת זמן התקדמות המחלה, לעומת 8.8 חודשים במטופלים שהמשיכו לטיפול אחר ו-2.2 חודשים בלבד בחולים שלא קיבלו טיפול כלל.2 המשך הטיפול באטזוליזומאב הביא לשליטה בנגעי המחלה בקרב 56% מהחולים, כאשר ב-7% מהחולים נצפה שיפור רדיולוגי ובכ-49% מהחולים הודגמה מחלה יציבה. 2
לסיכום, למרות ההתקדמות הרדיולוגית של המחלה, חשוב גם להעריך את ההתקדמות קלינית של החולים. טיפול באטזוליזומאב עשוי להאריך הישרדות באופן משמעותי ולהביא לשליטה בנגעי המחלה.
יתרון אטזוליזומאב בחולים עם גרורות מוחיות
גרורות מוחיות הן סיבוך שכיח ב-NSCLC מתקדם. הן מופיעות ב-20%-40% מהמטופלים אשר לרוב מאופיינים בשיעור הישרדות נמוך יותר. בכנס ה-ELCC בשנת 2017 התפרסמו תוצאות מחקר ה- OAK המתייחסות לחולי NSCLC אסימפטומטיים עם גרורות במוח, כאשר לפני הגיוס למחקר קיבלו טיפול לגרורות המוחיות (לרוב קרינתי). האנליזה הדגימה שיפור משמעותי סטטיסטית וקלינית בהישרדות חולים אלה תחת הטיפול באטזוליזומאב. במחקר הודגם שיפור במשך ההישרדות החציונית, מ-11.9 חודשים עם טקסוטר ל-20.1 עם אטזוליזומאב, עם הפחתת סיכון לתמותה של כ- 50%.
ב-2019 פרסמו Gadgeel ועמיתיו במגזין Lung Cancer תוצאות אנליזה נוספת למחקר ה-OAK, אשר כללה חולים עם גרורות מוחיות אסימפטומטיות מטופלות הן בשלב הגיוס והן בשלב טרום המחקר. גם באנליזה זו הודגמה מגמה לפיה משך ההישרדות החציוני בקבוצת החולים שטופלה באטזוליזומאב הייתה ארוכה יותר ביחס למשך ההישרדות בקבוצת החולים שטופלה בדוסטקסל (16 חודשים לעומת 11.9 חודשים, בהתאמה). מעבר לכך, נצפה כי טיפול באטזוליזומאב האריך את הזמן עד להתפתחות גרורות מוחיות עם הפחתת הסיכון להתפתחות גרורות מוחיות חדשות ב-62%. 3
מקורות:
1. Rittmeyer A, et al. Lancet. 2017 Jan 21;389(10066):255-265.
2. Ganadara DR, et al. J Thorac Oncol. 2018 Dec;13(12):1906-1918.
3. Gadgeel SM, et al. Lung Cancer. 2019 Feb;128:105-112.
1907-V2-3339