מאפיינים גנומים של גידולי NTRK ו-ROS1 מתוך אנליזה של למעלה מ-165,000 גידולים סולידיים

מאת ד"ר שירה פלג חסון

שינוי גנומי מסוג איחוי בגנים: ROS1 או NTRK1/2/3 מהווה שינוי אונקוגני המופיע בפחות מ-1% מהגידולים המוצקים. מעכבי מולקולות קטנות של NTRK (למשל Entrectinib ו-Larotectinib) ו-ROS1 (למשל Entrectinib ו-Crizotinib) הראו תגובות בעלות משמעות קלינית באיחוי NTRK בגידולים מוצקים ובאיחוי ROS1 בממאירות ריאה מסוג NSCLC.

בכנס ESMO 2019 הוצגה עבודה שבחנה נוכחות של שינויים גנומים בגנים NTRKs ו-ROS1 בגידולים השונים על מנת לבדוק האם הם מופיעים יחד עם סמנים ביולוגיים רלוונטיים קלינית שעשויים להשפיע על התגובה למעכבים ספציפיים.

החוקרים ביצעו פרופיל גנומי מקיף של למעלה מ-300 גנים הקשורים לסרטן, כולל הערכת TMB (Tumor mutational Burden) באמצעות בדיקת Foundation Medicine על 166,067 גידולים הכוללים 75 סוגי גידולים מוצקים, רובם מארה"ב. כמו כן, נאספו נתונים לגבי מוצא החולים.

ממצאי המחקר הראו שבכל הגידולים המוצקים, איחויים בגנים ROS1 או NTRK1/2/3 נמצאו בלעדיים באופן מובהק (Mutually Exclusive) מבחינה סטטיסטית ללא השינויים הגנומיים בגנים TP53,יKRAS APC ו-PIK3CA. בנוסף, איחוי בגן ROS1 היה נוכח בלעדית ללא נוכחות שינויים גנומיים נוספים בגנים: BRAF,יPTEN ו-FBXW7.

כמו כן, לא זוהתה העשרה או נוכחות בלעדית עם סמנים ביולוגיים בעלי השלכות קליניות כמו EGFR,יERBB2,יRET,יALK או MET. עוד נמצא כי לא היה הבדל ברמת מדד עומס המוטציות (TMB) בין גידולים עם או ללא איחוי ב-NTRK ו-ROS1 בהסתכלות על כלל הגידולים, אולם בהשוואה בין סוגי גידולים, נמצא שיער גבוה יותר של TMB בסרטן מסוג CRC עם +NTRK לעומת NTRK- ומנגד נמצא שיעור גבוה יותר של TMB בסרטן מסוג NSCLC עם ROS1- לעומת ROS1+.

מבחינת מוצא החולים, הייתה שכיחות גבוהה יותר של NTRK בקרב חולים שמקורם במזרח אסיה (0.46%) בהשוואה לדרום אסיה (0.54%), אמריקאים (0.37%), אירופאים (0.3%) או אפריקאים (0.33%). עבור ROS1 הייתה שכיחות גבוהה יותר בדרום אסיה (0.88%) ובמזרח אסיה (0.72%) בהשוואה לאמריקאים (0.45%), אירופאים (0.33%) או אפריקאים (0.33%).

מסקנת החוקרים הייתה שבכל סוגי הגידולים שנבדקו, איחויי NTRK ו-ROS1 אינם מופיעים עם שינויים גנומים בעלי משמעות קלינית (למשל EGFR,יERBB2) או שינויים באונקוגנים המהווים דרייברים שכיחים (למשל KRAS,יBRAF). מדד ה-TMB הינו דומה בין גידולים עם או ללא איחוי ב-NTRK ו-ROS1, למעט בסוגי סרטן ספציפיים כאמור. איחויי ROS1 ו-NTRK מופיעים בתדירות מעט גבוהה יותר בקרב חולים שמקורם באסיה. מחקרים עתידיים יעריכו את ההשלכות של המאפינים הגנומיים הללו ביחס לתגובה למעכבי NTRK ו-ROS1.

מקור:

443PD - Genomic characteristics and predicted ancestry of NTRK1/2/3 and ROS1 fusion-positive tumours from >165,000 pan-solid tumours (ID 5576), Timothy R Wilson